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老年晚期胃癌的靶向治疗新进展,靶向药在胃癌

来源:http://www.kramerpatel.com 作者:王中王特马免费大公开 时间:2019-09-12 16:30

靶向药在胃癌晚期的价值1、随着全球首个新型肿瘤内激活口服氟尿嘧啶药物卡培他滨片进入我国,并应用于进展期胃癌治疗应用,患者在化疗时不需静脉插管,大大降低了骨髓抑制、脱发等毒性反应。2、卡培他滨片作为新一代肿瘤内激活的口服化疗药物,已经成为晚期胃癌一线治疗的新选择。于此同时,综合药品本身成本、给药成本,处理副反应费用等总医药费用来看,口服化疗药物更经济更实惠:同样一个疗程,采用传统的静脉注射化疗,胃癌患者通常需要跑22-27次医院,而口服化疗只需9-17次,节省160小时。在一项对比调查中显示,静脉注射化疗方式的给药成本是口服化疗药物的2.5倍;而在处理副反应费用方面,前者是后者近5倍。3、赫赛汀治疗不能手术的局部晚期、复发和/或转移性HER2阳性胃癌患者的ToGA随机III期临床研究为例,约有欧洲、拉丁美洲和亚洲(包括我国的北京、上海、武汉、南京、苏州的多家医院)等多个中心的3800名患者接受了HER2阳性检测,594名HER2阳性胃癌患者入组该研究。4、作为原癌基因,HER2过度表达是一个危险信号和因素,它的状态预示了患者存活的时间较短、癌症患者更容易复发以及治疗效果等。胃癌组织的HER2过度表达与其病变侵犯程度高和预后差密切相关;因此,梁寒教授建议:胃癌病人最好做个HER2检测。5、通过曲妥珠单抗联合化疗,HER2阳性胃癌患者取得了非常令人振奋的结果13.8个月的总生存。这超过了之前研究所创造的11.2个月的历史最好成绩,体现了在筛选药物标靶的指导下,实施胃癌个体化治疗的优势。其他多个不同设计的临床试验已经和正在进一步证明:抗HER2治疗联合化疗对HER2过度表达的胃癌的有效性和安全性。6、随着大量临床研究及基础研究对于胃癌预后因素及靶向药物作用机制的研究,胃癌治疗有了新的发现大约22%的胃癌患者为HER2(人类表皮生长因子受体2)阳性。

单位:扬州大学医学院

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胃癌是全世界第五大常见的恶性肿瘤,尤其是在亚洲发病率更高,据报道,死于胃癌的患者居2012年癌致死亡原因的第3位。虽然当前胃癌的治疗方法很多,但是由于胃癌发现较晚,错过了最佳的手术时间,且诸多患者对放化疗极易产生耐药性。因此靶向治疗成为临床治疗胃癌尤其是晚期胃癌的最主要二线药物。研究表明,血管内皮生长因子和VEGF受体-2介导的血管生成信号传导通路有助于胃癌的发生发展。目前,靶向药物主要针对抑制VEGF及VEGFR-2或其下游信号传导途径,抗血管生成药物已被证明在胃癌晚期具有很好的疗效,成为靶向治疗胃癌的研究热点。

1.靶向人表皮生长因子受体2的药物

研究表明,HER2与许多肿瘤的发生发展相关,HER2阳性的胃癌患者化疗等治疗效果较差,而人源化单克隆抗体曲妥珠单抗被证明可以显著改善这类患者的治疗效果,显著提高HER2过表达的晚期胃癌患者的存活率。

曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性晚期胃癌的有效治疗方法。然而,预测常规曲妥珠单抗治疗结果的临床病理因素仍不清楚。Li等通过前瞻性研究(NCT03024450)评估了曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌患者的结果和安全性,结果显示,中位无进展生存期和中位总生存期分别为7.7个月和16.0个月,治疗有效率为58.9%,疾病控制率为82.2%;肝转移和不良表现状态与PFS恶化相关,而其他临床病理因素包括人口统计学、治疗特征和一些其他临床特征并不能预测存活率。表明在中国HER2阳性晚期胃癌患者中,曲妥珠单抗用于化疗是安全有效的,但需要进一步的研究来改善HER2阳性肝转移患者的预后。爱斯万-1加顺铂是亚洲晚期胃癌的标准治疗方案,但是其治疗HER2阳性胃癌效果欠佳。Kimura等通过前瞻性临床Ⅱ期实验研究,探讨了曲妥珠单抗联合S-1对老年HER2阳性晚期胃癌患者的治疗效果,研究纳入65岁及以上患有HER2阳性晚期胃癌的患者,治疗周期为42d,1~28d口服S-1,并在第21天开始静脉注射曲妥珠单抗。结果显示,治疗的有效率为40.8%,中位OS为15.8个月,中位PFS为5.1个月;主要3~4级不良事件包括中性粒细胞减少、贫血、腹泻和厌食。证明曲妥珠单抗联合S-1单独使用,在老年HER2阳性的晚期胃癌患者中表现出有希望的抗肿瘤活性和可控的毒性效应及良好的生存结果。Kagawa等研究了曲妥珠单抗联合S-1加多西他赛治疗晚期胃癌的效果,该研究同样为临床Ⅱ期实验,纳入进行初始化疗的HER2阳性晚期或转移性胃癌患者,曲妥珠单抗在第1阶段每天以8和6mg/kg静脉注射,多西他赛在第2阶段内每天以40mg/m2静脉注射,S-1在第3阶段内以基于体表面积的剂量施用14d,结果显示,中位PFS为6.7个月,中位OS和治疗失败时间分别为17.5、4.4个月。主要3~4级不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少和发热性中性粒细胞减少。该研究也证实曲妥珠单抗联合多西他赛和S-1显示出对HER2阳性晚期胃癌患者具有有效的抗肿瘤活性和可控性毒性。Kagawa等的研究相对于Kimura等的研究,OS延长,且不良反应事件减少。

异质性是HER2阳性胃癌的一个显著特征,而异质性是否影响曲妥珠单抗疗效尚不清楚。Xu等通过回顾性分析探讨了HER2异质性和Lauren分级是否影响曲妥珠单抗疗效,纳入48例接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期胃癌患者,基于HER2异质性,将患者分为HER2同质组和HER2异质组,比较PFS和OS。结果显示,HER2同质组和HER2异质组的PFS分别为5.80、6.30个月,OS均为16.00个月,差异均无统计学意义。单因素和多因素分析显示,通过将HER2异质性与Lauren分级相结合是PFS和OS的独立预后因素。证实单独分析HER2异质性可能与HER2阳性晚期胃癌患者中曲妥珠单抗的疗效无关,而HER2异质性与Lauren分级结合可能有助于确定同质HER2阳性对曲妥珠单抗的治疗效果。

2.酪氨酸激酶抑制剂

TKIs能够进入细胞并与受体和细胞内信号分子的细胞内结构域相互作用,从而抑制下游信号传导途径的激活。目前,阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼等TKIs已经进入临床Ⅱ期和Ⅲ期研究,证明TKIs在治疗晚期胃癌方面具有一定的效果。

2.1阿帕替尼

阿帕替尼是一种选择性靶向VEG-FR-2的新型受体小分子TKIs,与VEGFR-2结合的亲和力高于其他TKIs,是第2个在中国批准用于治疗晚期的靶向药物。作为三线治疗药物或后续治疗方案,与安慰剂相比,口服阿帕替尼可显著延长PFS和OS,并且双盲、多中心的临床Ⅱ期和Ⅲ期试验证明其在中国晚期或转移性胃癌患者参与随机化治疗中具有可控的安全性,对于晚期胃癌或化疗后进展或复发的成人患者,阿帕替尼是一种重要的新兴治疗选择。

临床Ⅲ期试验表明,与安慰剂相比,阿帕替尼治疗晚期胃癌可改善OS和PFS。Chen等评估了阿帕替尼对化疗难治性晚期胃癌患者的成本效益。研究开发马尔科夫模型来模拟晚期胃癌(PFS、疾病进展和死亡)的疾病过程,并估计阿帕替尼与安慰剂的成本效益比,结果显示,与安慰剂相比,阿帕替尼治疗估计可以增加0.09质量调整生命年,增量成本为54 848元人民币,导致每QALY的成本效益比为610 928元人民币。敏感性分析显示,在参数变化范围广泛的情况下,每QALY的成本效益比超过了228 368元人民币,这是中国人均国内生产总值的3倍。因此,对于在中国化疗失败的晚期胃癌患者,阿帕替尼并不具有成本效益。然而,由于其积极的临床价值和潜意识需求,阿帕替尼可以提供新的治疗选择。Zhang等评估了阿帕替尼在临床中治疗老年晚期胃癌实践中的功效和安全性,并探索与功效相关的因素,结果显示,PFS为2.65个月,OS为5.8个月;疾病控制率为58.3%;常见不良事件为高血压、蛋白尿和中性粒细胞减少。在给药期间没有出现死亡。该探索性分析表明,使用阿帕替尼抗血管生成疗法治疗晚期胃癌患者具有很好的效果。

目前还没有关于阿帕替尼联合局部放疗治疗老年晚期胃癌的报道。Zhang等发表了一篇奥沙利铂和S-1化疗失败后同时接受了阿帕替尼和局部放疗治疗的70岁男性晚期胃癌患者的报告。该患者同时接受阿帕替尼和局部放射治疗,治疗后7个月随访无疾病进展,14个月后有广泛转移,此患者死于肺部感染。当化疗无法耐受或失败时,老年晚期胃癌患者可以同时使用阿帕替尼和局部放疗,但需要进一步的研究来调查与同时使用阿帕替尼和放疗的晚期胃癌相关的临床结果和毒性。

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